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2025 SMA年度进展。
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由运动神经元存活基因1（SMN1）突变引起的遗传性神经肌肉疾病，临床以进行性肌无力和肌萎缩为主要特征。近年来，随着疾病修饰治疗（DMT）的不断发展，SMA的治疗格局已发生深刻变革。2025年，该领域在疾病机制认知、电生理筛查技术与生物标志物探索等方面均取得了重要突破。基于此，医学界特邀厦门大学附属翔安医院陆妹教授基于第30届世界肌病学会年会（WMS 2025）发布的最新数据，对SMA领域年度重要进展进行梳理与深入讨论。
“运筹帷幄”——疾病特征、电生理筛查释放临床潜力
▌（一）SMA脑与脊髓的结构新发现
➤脑灰质广泛异常，与病情严重程度相关
研究发现，2型及3型SMA患儿脑灰质微结构存在广泛异常。定量磁共振成像显示，患者多个脑区的T1、T2弛豫时间显著延长，提示髓鞘发育可能不良。这些异常脑区涉及默认模式网络、注意与执行控制网络等关键功能区。更重要的是，部分脑区（如左眶部额上回）的T2弛豫时间与患者运动功能评分呈负相关，表明脑微观结构改变与临床严重程度相关[1]。
➤成人患者存在进行性脊髓灰质萎缩
瑞士一项前瞻性研究发现，2/3型SMA成人患者存在脊髓灰质萎缩，且萎缩程度随疾病严重程度加重。脊髓灰质面积与患者的肌肉力量、上肢运动功能等临床指标显著正相关，提示其结构完整性对运动功能至关重要[2]。
➤神经系统共病高发，表现具有分型差异
SMA常伴神经系统共病，且类型因分型而异。症状前及1型患儿自闭症谱系障碍风险增高，而2/3型成人患者则多见睡眠障碍与抑郁症状，其中2型患者共病严重程度通常更高。
▌（二）高效筛查：临床-电生理模型助力早期诊断
一项中国多中心研究建立了一套针对青少年/成人SMA的临床-电生理筛查方法。该方法通过分析肌电图报告中的“慢性神经源性损伤”、“广泛对称性受累”等特征，并结合“自幼运动落后、进行性近端肌无力”的临床表现，识别疑似患者并建议基因检测。验证显示，该方法敏感性达100%，特异性为85.9%。研究同时指出，91.4%的SMA患者于15岁前起病，凸显早期筛查的必要性[3]。
▌（三）新生物标志物：最大肌力评估展现潜力
针对58例≥15岁SMA患者的横断面研究探索了最大肌力作为生物标志物的价值。使用便携式设备进行的测量显示，最大肌力能有效区分不同运动功能状态的患者，且不受年龄性别影响。与传统量表相比，该方法在所有功能水平的患者中均表现稳定，尤其对低功能患者分辨力更佳，与各项临床评分高度相关，有望成为监测疾病进展与治疗反应的可靠工具[4]。
“未雨绸缪”——早诊早治助力改善SMA临床结局
▌（一）从筛查到治疗：早期干预可重塑SMA预后
新生儿筛查（NBS）的全球实践与数据一致证实，尽早诊断并启动DMT是改善SMA临床结局的关键。欧洲与中国台湾地区的真实世界研究均发现，通过NBS早期识别患儿并起始治疗，能显著降低死亡率、提升运动里程碑获得率。荷兰的数据显示，NBS使患儿治疗中位年龄大幅提前，死亡率较自然史预测降低约50%；中国台湾地区的研究则表明，早期治疗的患儿中，大多数可获得独走能力。
然而，研究也共同指出，对于SMN2拷贝数为2的严重型患儿，即使在症状前早期治疗，部分患儿仍面临预后不佳的困境[5]。这提示其病理改变可能始于胎儿期，并凸显了将治疗窗口进一步前移至围产期乃至宫内的迫切性。当前，针对这类最严重患儿的探索已聚焦于计划性早产和口服药物（如利司扑兰）的宫内治疗等前沿方向，旨在通过超早期干预突破现有治疗瓶颈。多项相关临床试验正在进行中，以期从根本上改善这部分患儿的命运。
▌（二）利司扑兰治疗SMA的长期有效性与真实世界证据支持
RAINBOWFISH研究及全球真实世界数据共同证实，利司扑兰在症状前及已发病的SMA患儿中均表现出持续的运动功能改善与良好的安全性。RAINBOWFISH研究显示，经过3年治疗，绝大多数症状前患儿（91%）获得了独坐、独站及独走等关键运动里程碑，且无一例出现功能倒退。此外，所有患儿均维持了良好的延髓功能，无需通气支持，绝大多数可完全经口喂养[6]。
同时，来自中国和美国的真实世界研究进一步巩固了上述结论。在中国患儿中，利司扑兰治疗帮助不同分型的患者实现运动里程碑进展，其中一例经新生儿筛查确诊的患儿在出生后12天即开始治疗，至9月龄时运动功能评分已达满分[7]。美国Cure SMA临床数据注册中心的数据也表明，无论患者是接受利司扑兰单药治疗，还是从其他疗法转换而来，其在平均17个月的治疗期内，多数患者的运动功能均得到改善或保持稳定[8]。
以上研究一致提示，早期治疗与持续干预对运动功能的长期维持具有积极影响，尤其在年龄小、治疗起步早的患者中改善更为显著。然而，SMN2拷贝数为2的患儿即使早期用药，仍面临较高的临床症状出现风险，这进一步强调了该群体在治疗策略上面临的特殊挑战与未满足需求。
“顾全大局”——利司扑兰长期安全性相得益彰
▌（一）长期安全性获五年数据支持，耐受性良好
基于多项关键临床研究的五年安全性汇总数据，利司扑兰在症状前及各型有症状的SMA患者中均显示出可靠的安全性特征。分析显示，无论患者分型，不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）总体发生率均随时间推移呈下降趋势。导致停药的AE及SAE发生率低，治疗相关AE多为轻度，且未见患者因治疗相关AE而停药。不同分型患者AE发生率相似，但常见SAE类型存在差异，如1型患者感染相关SAE报告较多，而症状前患儿则相对多见胃肠道相关SAE[9]。
▌（二）口服给药显著提升治疗便利性与卫生经济学效益
与鞘内给药相比，利司扑兰的口服给药方式在提高治疗便利性和节约社会资源方面具有明显优势。一项法国卫生经济学研究通过模拟分析表明，口服给药能够显著减少患者及照料者往返医院的时间消耗，降低医护人员的操作负担，并在总体医疗支出方面体现出更优的经济性[10]。该研究结果支持口服给药模式在提升治疗依从性、减轻社会医疗成本方面具有积极意义。
小结
综上所述，从疾病机制认知、早期筛查诊断到治疗策略与安全性管理，SMA诊疗领域正朝着更精准、更早期、更系统化的方向不断发展。一方面，脑与脊髓结构研究深化了对SMA多系统受累的认知，电生理与生物标志物的探索为早期识别与疗效监测提供了有力工具。另一方面，新生儿筛查的广泛实践与利司扑兰等DMT药物的长期疗效证据，共同确立了“早诊早治”在改善预后中的核心地位。
在治疗层面，利司扑兰不仅在症状前及已发病的各型患者中显示出持续的运动功能改善与良好的延髓功能维持作用，其五年安全性数据与口服给药的优势，也从长期耐受性与治疗便利性双重角度，为临床长期管理提供了支持。尽管SMN2双拷贝患儿等难题仍存，但宫内治疗等前沿探索已开启更早干预的窗口。展望未来，随着治疗策略的持续优化、生物标志物的深入应用以及新型疗法的研发，SMA的全程管理将更加个体化、系统化，最终为患者带来更具实质意义的生命质量提升与长远预后改善。
调研问题
参考文献：
[1] Yan C, et al. Quant Imaging Med Surg. 2025;15(3):2319-2328.
[2] Mishra N K, et al. Pharmacological Research - Reports, 2025,3:100031.
[3] Ningning Wang.et al. WMS 2025. 531P.
[4] Ninggo Garzon, et al. WMS 2025. 602P.
[5] Schwartz O, et al. J Neuromuscul Dis.2022:9(3):389-396.
[6] Finkel R, et al. Neuromuscular Disorders, 2023,33:S87-S88.
[7] Divya Jayaraman, et al.MDA 2025, Poster.
[8] S Shapouri, et al. CureSMA 2025.
[9] Poirier A, et al. Pharmacol Res Perspect. 2018 Nov 29;6(6):e00447.
[10] Marchadier B, et al. WMS 2025,580P.
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